Pesquisadores identificaram um mecanismo que pode explicar por que algumas pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo e HER2-low deixam de responder ao trastuzumabe deruxtecana (T-DXd), um dos principais medicamentos utilizados no tratamento da doença.

A descoberta, publicada na revista científica Clinical Cancer Research, também revelou um possível alvo terapêutico que, no futuro, poderá ajudar a restaurar a eficácia do medicamento em pacientes resistentes ao tratamento.

O estudo foi conduzido por pesquisadores do Houston Methodist e da Texas A&M University, que analisaram amostras de 109 lesões metastáticas coletadas antes do início da terapia. O objetivo era compreender por que algumas pacientes não apresentavam resposta ao T-DXd, mesmo sem fatores clínicos conhecidos que indicassem maior risco de falha no tratamento.

Mecanismo de resistência

Os cientistas identificaram que os tumores resistentes apresentavam níveis elevados das proteínas S100, responsáveis por ativar o receptor RAGE. Essa ativação desencadeia uma série de sinais celulares que favorecem a sobrevivência das células tumorais e reduzem a ação do medicamento.

O mecanismo foi observado em diferentes locais de metástase e não pôde ser previsto pelos marcadores tradicionais utilizados atualmente na prática clínica.

Principais resultados da pesquisa

Entre os principais achados do estudo estão:

• análise de 109 lesões metastáticas de pacientes com câncer de mama;
• identificação da ativação da via S100-RAGE como fator associado à resistência ao T-DXd;
• constatação de que os marcadores convencionais não foram capazes de prever quais pacientes responderiam ao tratamento;
• demonstração, em modelos celulares e animais, de que o bloqueio do receptor RAGE restaurou a sensibilidade ao medicamento e reduziu a disseminação das metástases.

Possível nova estratégia de tratamento

Após identificar o mecanismo de resistência, os pesquisadores testaram a combinação do T-DXd com o TTP488 (azeliragon), um inibidor oral do receptor RAGE.

Nos experimentos realizados em laboratório e em modelos animais, a associação aumentou a destruição das células cancerígenas, restabeleceu a resposta ao tratamento e reduziu significativamente a carga metastática.

Apesar dos resultados promissores, os autores ressaltam que a pesquisa ainda está em fase pré-clínica. Antes que a estratégia possa ser incorporada ao tratamento de pacientes, será necessário realizar estudos clínicos para confirmar sua segurança e eficácia.

Ainda assim, a identificação da via S100-RAGE representa um avanço importante na busca por novas abordagens para superar a resistência ao tratamento do câncer de mama avançado e ampliar as opções terapêuticas para pacientes com doença metastática.